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12/09/2025
L'INSERM publie la première preuve de concept in vivo d'une cellule T à récepteur d'antigène chimérique dirigée contre l'IL-1RAP exprimée par les cellules souches leucémiques en utilisant les modèles de souris hu-mouse du système immunitaire humain complet de TransCure.
Cette nouvelle publication montre comment les chercheurs ont utilisé les modèles hu-mouse de TransCure pour :
- isoler les cellules T humaines directement à partir du système immunitaire humain entièrement reconstitué des souris humaines ;
- remodeler ces cellules T (CAR-T) pour les injecter dans la même souris humaine afin de cibler in vivo les cellules leucémiques humaines quiescentes porteuses de IL-1RAP ;
- induire une réponse cytotoxique spécifique contre ces cellules cancéreuses, ce qui laisse espérer une nouvelle option thérapeutique contre la leucémie.
Ces résultats interviennent alors que les chercheurs en leucémie sont à la recherche de nouvelles approches thérapeutiques pour compléter les traitements standard à base d’inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK), pour lesquels les rechutes touchent plus de 50 % des patients.
Les modèles hu-mouse du système immunitaire humain complet de TransCure permettent un traitement efficace par cellules CAR-T en combinaison avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (CPI) afin de générer des données plus prédictives et cliniquement exploitables.
Lukasz Kuryk, Anne-Sophie W. Møller & Magnus Jaderberg
Résumé
La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une maladie chronique résultant de l’expansion des cellules myéloïdes par l’expression du transcrit de fusion BCR-ABL1. Les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ont considérablement augmenté la survie des patients atteints de LMC, et les patients en réponse profonde peuvent envisager d’arrêter le traitement. Cependant, plus de 50 % des patients rechutent et reprennent un traitement par ITK, souffrant alors d’une toxicité inconnue. La LMC étant un modèle de maladie sensible au système immunitaire, nous émettons l’hypothèse que les cellules T à récepteur d’antigène chimérique (CAR) ciblant la protéine associée au récepteur de l’interleukine-1 (IL-1RAP) dans les cellules souches quiescentes de la LMC peuvent offrir une possibilité de guérison permanente. Dans cette étude, nous avons produit et caractérisé moléculairement un anticorps monoclonal spécifique anti-IL-1RAP à partir duquel des séquences codantes de nucléotides se liant à l’antigène ont été clonées en tant que chaîne unique dans un squelette lentiviral et sécurisées par le système de gène suicide iCASP9/rimiducid. Notre thérapie par cellules CAR T a montré une cytotoxicité à la fois contre les cellules souches leucémiques et, dans une moindre mesure, contre les monocytes exprimant l’IL-1RAP, sans effet apparent sur le système hématopoïétique, y compris les cellules souches CD34+. Cela suggère que l’IL-1RAP est un antigène associé à la tumeur pour le ciblage cellulaire de l’immunothérapie.
Les cellules CAR T IL-1RAP ont été activées en présence de lignées cellulaires IL-1RAP+ ou de cellules primaires de LMC, ce qui a entraîné la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires et une destruction spécifique in vitro et dans un modèle murin de xénogreffe. Dans l’ensemble, nous démontrons la preuve de concept d’une approche d’immunothérapie par cellules CAR T dans le contexte de la LMC, applicable aux jeunes patients et aux patients primaires résistants, intolérants ou candidats à une allogreffe d’inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI).
