- Evenement
09/04/2025
A Combinectin (combinaison d'adnectine) comme inhibiteur à longue durée d'action du VIH-1
David Wensel, Yongnian Sun, Jonathan Davis, Zhufang Li, Sharon Zhang , Thomas McDonagh, David Langley, Tracy Mitchell, Sebastien Tabruyn, Patrick Nef, Mark Cockett
Résumé
Les antirétroviraux à longue durée d’action pourraient constituer une alternative utile à la thérapie orale quotidienne pour les personnes infectées par le VIH-1. En se basant sur une molécule bi-spécifique avec des adnectines ciblant CD4 et gp41, un produit biologique potentiel à longue durée d’action, GSK3732394, a été développé avec trois modes indépendants et synergiques d’inhibition de l’entrée du VIH qui pourraient potentiellement être auto-administrés sous forme d’injection sous-cutanée à longue durée d’action. En commençant par l’inhibiteur bi-spécifique, un inhibiteur peptidique alpha-hélique a été optimisé en tant que molécule liée à l’adnectine anti-gp41, chaque inhibiteur séparé présentant au moins une puissance nanomolaire à un chiffre (ou moins) et un large spectre. La combinaison des deux adnectines et des activités peptidiques en une seule molécule s’est avérée présenter des avantages synergiques en termes de puissance, de barrière de résistance et de capacité à inhiber les infections par le VIH-1 à de faibles niveaux d’occupation du récepteur CD4, ce qui montre que le GSK3732394 peut agir en trans sur un lymphocyte T CD4+. L’ajout d’une molécule de sérum-albumine humaine prolonge la demi-vie chez une souris transgénique CD4 humaine, ce qui suggère que le GSK3732394 pourrait être un agent à longue durée d’action. Pour le démontrer, le GSK3732394 s’est avéré très efficace dans un modèle d’infection chez la souris humanisée. Le GSK3732394 fait actuellement l’objet d’études chez l’homme. .
