Le vénétoclax, un inhibiteur de la BCL-2, augmente la fonction effectrice immunitaire médiée par le ligand Fas, TRAIL et la perforine/granzyme B, ce qui entraîne une réduction de la virémie plasmatique et de la taille du réservoir du VIH au cours d'une infection aiguë par le VIH dans un modèle de souris humanisée.

La protéine prosurvivante BCL-2 est impliquée dans la persistance du VIH et constitue une cible thérapeutique potentielle pour les efforts d’éradication du VIH. Nous savons maintenant que les cellules hébergeant le VIH sont préférentiellement enrichies par une forte expression de BCL-2, ce qui permet leur survie, et que l’inhibiteur de BCL-2, le venetoclax, favorise la mort des cellules infectées par le VIH qui se répliquent activement, in vitro et ex vivo. Nous évaluons ici l’effet du vénétoclax sur la clairance immunitaire des cellules infectées et montrons que l’inhibition de la BCL-2 augmente de manière significative la destruction des cellules cibles induite par le ligand Fas, le TRAIL (ligand induisant l’apoptose lié au facteur de nécrose tumorale) et la perforine/granzyme B et augmente de manière synergique la destruction des cellules cibles par les cellules NK (natural killer) et CD8 autologues. Dans un modèle murin humanisé d’infection aiguë par le VIH, le venetoclax en monothérapie diminue significativement la virémie plasmatique et normalise les ratios CD4:CD8, et permet d’obtenir un plus grand nombre de souris avec des niveaux de provirus indétectables par rapport au contrôle. Dans ce modèle, le traitement a été associé à une leucopénie, comme cela a été décrit cliniquement chez des patients recevant du venetoclax pour d’autres indications.

Ces données confirment les effets anti-VIH significatifs du vénétoclax au cours de l’infection par le VIH, mais suggèrent que l’utilisation du vénétoclax devrait être associée à un traitement antirétroviral afin de réduire la toxicité. IMPORTANCE Cette étude est la première à examiner l’applicabilité de l’inhibition de la BCL-2 dans le cadre d’une infection active par le VIH in vivo. En outre, cette étude démontre que le vénétoclax renforce de manière significative la destruction des cellules cibles induite par le ligand Fas, TRAIL et la perforine/granzyme B et qu’il renforce de manière synergique la destruction des cellules cibles par les cellules NK et CD8 autologues.