Comment prévenir et gérer l'ulcération tumorale chez les souris utilisées en recherche sur le cancer ?

Le cancer est une des pathologies actuelles les plus mortelles avec 19 à 20 millions de personnes diagnostiquées chaque année dans le monde. La mortalité est élevée (bien que très dépendante des types de cancer). En 2020, environ 10 millions de personnes sont décédées de cette maladie dans le monde. Les stratégies de détection, de suivi et de traitement évoluent énormément et ont permis de réduire la mortalité de nombreux types de cancer (Stribbling & Ryan, 2022).

Malgré ces évolutions, les chiffres montrent l’importance de poursuivre les recherches pour améliorer les traitements.

Comme pour tout développement de médicament, de nombreuses étapes sont nécessaires pour arriver à la mise sur le marché d’une molécule thérapeutique ; les tests précliniques impliquant des animaux en font partie (voir Figure 1).

Figure 1 : Issu de Stribbling & Ryan, 2022. Développement préclinique de médicaments anticancéreux. Les étapes du développement de médicaments anticancéreux montrent le rôle des modèles de cancer dans l’évaluation du candidat médicament. Au lieu d’être séquentielles, les étapes de la découverte et du développement de médicaments se chevauchent souvent. GEM : Genetically Engineered Mouse (souris génétiquement modifiée) ; PDX : Patient-Derived Xenografts (xénogreffe dérivée de la tumeur du patient).

Dans ce contexte, les souris sont beaucoup utilisées pour plusieurs raisons :

• Comme pour l’ensemble de l’expérimentation animale, ce sont des mammifères de petite taille faciles à manipuler et à héberger
• C’est la première espèce dont le génome a été entièrement décrypté, ouvrant la voie aux modifications génétiques
• Ces modifications génétiques ont permis d’obtenir des animaux immunodéprimés, un paramètre précieux en oncologie
• Les animaux immunodéprimés ont pu être humanisés (remplacement partiel du système immunitaire murin en humain),

Les souris immunodéprimées et humanisées (notamment les modèles proposés par TransCure bioServices) sont beaucoup utilisées dans les recherches sur le cancer à partir des années 1990 et de plus en plus jusqu’à aujourd’hui (voir Figure 2). Ces modèles permettent d’étudier les interactions entre les tumeurs et le système immunitaire humain et d’évaluer l’intérêt des immunothérapies (De La Rochere et al., 2026).

Figure 2 : Nombre de publications scientifiques comprenant les mots clefs « Oncology » ; « Tumor » et « Mice » au cours du temps.

Les types de cancer sont très variés, les moyens de les étudier le sont donc également.

Parmi les modèles[1] les plus couramment utilisés, on retrouve les tumeurs implantées sur le flanc des souris. Ces tumeurs peuvent provenir de patients ou de souris, et être implantées sous la forme d’une injection de cellules ou d’une greffe chirurgicale d’un morceau de tumeur (Cocco & de Stanchina, 2024).

La tumeur sous-cutanée va ensuite grossir, son évolution est facile à mesurer en utilisant un pied à coulisse qui permet d’estimer le volume (voir photo ci-contre).

[1] Pour étudier une maladie, on utilise un « modèle » de cette pathologie. C’est à dire que les causes ou les symptômes sont reproduits chez un animal. Si c’est une souris on parle d’un modèle murin.

Parfois, ces tumeurs sous-cutanées peuvent ulcérer*.

*L’ulcération se définit comme un processus pathologique d’altération d’un tissu aboutissant à la formation d’un ulcère (plaie issue d’une perte de tissu).

Dans un contexte de tumeurs sous-cutanées, un ulcère correspond à la perte de l’épiderme et d’au moins une partie du derme. L’ulcération peut être engendrée ou s’accompagner d’une nécrose (mort des cellules) et/ou d’une inflammation des tissus environnants. La présence d’une croûte ou d’un cratère signale un ulcère déjà installé (UBC ACC, 2018). Des sécrétions de plusieurs types peuvent également apparaitre (voir Figure 3).

Figure 3 : Exemples de tumeurs sous-cutanées ulcérées ou en cours d’ulcération.

Toutes les phases de l’ulcération peuvent s’accompagner d’une douleur qui doit être prise en charge, sauf si une justification scientifique pertinente l’empêche (ex : études sur la douleur) (European parliament and of the council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes, 2010).

• Ce n’est pas l’utilisation d’analgésique qui doit être justifiée mais la non-utilisation.

Les facteurs d’ulcération tumorale sont nombreux et encore mal connus (Stribbling & Ryan, 2022; UBC ACC, 2018) :

• Lignée cellulaire / type de tumeur
• Altération de l’irrigation sanguine des tissus autour de la tumeur
• Infection des cellules injectées
• Méthode d’injection
• Croissance tumorale rapide
• Traumatisme de la tumeur (en frottant contre une surface ou parce que l’animal se gratte)
• Traitements testés (ex : injection intratumorale)
• …

Ce symptôme indésirable apparaît à une fréquence très variable en fonction de ces facteurs, ces dernières années nous observons qu’environ 10% des tumeurs présentent une ulcération (tous stades confondus).

L’ulcération tumorale est un problème éthique important, les animaux subissant ce signe clinique sont considérés sous le degré de gravité sévère.

Chez TransCure bioServices, cette problématique s’inscrit dans une démarche globale de bien-être animal et d’amélioration continue des pratiques expérimentales.

En France, les études en oncologie représentent la 5^ème catégorie d’utilisation d’animaux sous gravité sévère, et ce sont les souris qui sont l’espèce la plus concernée par ce degré de gravité (voir tableau A4 de l’annexe 1 du rapport FC3R gravité sévère).

La suite de ce rapport montre qu’en Europe 5.6% des utilisation d’animaux concernent l’oncologie (tableau A5), et que 10.5% des utilisations en gravité sévères concernent l’oncologie (tableau A6) (FC3R Groupe de travail « Sévérité », 2026).

Bien que les causes d’apparition des ulcères tumoraux restent mal connues, plusieurs leviers d’action peuvent être mis en place pour :

• Limiter l’apparition des ulcères
• Ralentir l’évolution des ulcères
• Réduire la douleur probablement ressentie par les souris qui ont des tumeurs ulcérées

1. Comment limiter l’apparition des ulcères ?

Le choix de la lignée cellulaire :

Comme indiqué plus haut, certaines lignées cellulaires ulcèrent plus fréquemment que d’autres. Dans un contexte de CRO (Contract Research Organisation), de nombreuses lignées cellulaires différentes peuvent être utilisées et de manière plus ou moins fréquente. Pouvoir consigner systématiquement l’apparition des ulcères permet de déterminer quelles lignées sont les plus à risque, et ainsi de les déconseiller à nos clients.

Le contrôle qualité des cellules à injecter :

Une tumeur générée par des cellules infectées est plus à risque d’ulcérer, une analyse systématique des cellules avant injection permet de supprimer ce facteur de risque.

La méthode d’injection des cellules :

Le type d’aiguille, le positionnement du biseau, des détails techniques comme un quart de tour après injection et avant de retirer l’aiguille, … peuvent avoir un impact sur l’apparition d’ulcères.

A TransCure bioServices, la modification de la méthode d’injection en 2022 a réduit de moitié le taux d’ulcères sur les tumeurs sous-cutanées au niveau du flanc des souris.

2. Comment ralentir l’évolution des ulcères ?

De manière générale, une tumeur qui va ulcérer commence à présenter une rougeur, signe d’inflammation des tissus. Ensuite une croûte peut se former ; en fonction de la vitesse de croissance du volume tumoral et de la gêne ressentie par l’animal (qui va se lécher, se gratter), la rougeur et / ou la croûte peuvent s’agrandir jusqu’à devenir une lésion de plus en plus importante. La tumeur peut alors présenter un cratère, un creux, et devenir humide. Ce dernier stade est généralement considéré comme un point limite (c’est le cas à TransCure bioServices) : la souris doit être euthanasiée.

Dans certains cas, les tissus meurent et la tumeur noircit : c’est la nécrose, qui a tendance à s’élargir avec le temps.

Une fois qu’une tumeur commence à rougir, les autres stades vont apparaitre plus ou moins rapidement. Il est compliqué d’éviter cette évolution, surtout si la tumeur continue sa croissance.

Certaines crèmes pourraient aider en améliorant la cicatrisation.

A TransCure bioServices, des études internes ne nous ont pas permis d’observer d’effet bénéfique dans nos conditions d’utilisation.

Les traumatismes physiques peuvent aggraver les lésions. L’utilisation d’antidouleur peut limiter ce risque en réduisant la gêne ressentie par la souris qui va moins se gratter. Ce sujet est abordé dans le paragraphe suivant.

3. Comment réduire la douleur ?

La détection de la douleur est complexe chez la souris (voir blog « Comment détecter la douleur chez la souris de laboratoire ? »). Une suspicion de douleur doit faire l’objet d’une couverture analgésique selon la directive européenne (European parliament and of the council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes, 2010). Les différentes étapes de l’ulcération (rougeur = inflammation, noircissement = nécrose, suintement = infection potentielle) peuvent être source de douleur.

Rapporté à la surface corporelle, une lésion de 5mm de diamètre (pour une souris de 30g) correspondrait à une lésion de plus de 2cm sur un humain (référence utilisée : 1m60 pour 55kg) (Cheung et al., 2009). Il est difficile d’imaginer qu’une plaie de cette taille puisse être indolore sur un mammifère qui présente les mêmes systèmes nociceptifs que l’humain.

Il est donc essentiel de limiter la douleur ressentie par les animaux en cas d’ulcération tumorale.

Ces lésions doivent être traitées sur du moyen terme, la solution la plus adaptée dans ce cas est l’utilisation d’une voie d’administration générale qui nécessite le moins d’intervention possible.

A TransCure bioServices, de la buprénorphine est administrée par l’eau de boisson des animaux dès l’apparition d’un des symptômes de l’ulcération tumorale (rougeur, croûte, nécrose) sauf si une contre-indication scientifique a été démontrée.

Pour que ces lésions soient prises en charge le plus précocement possible, les techniciens animaliers doivent être formés à les reconnaitre. Des rappels réguliers permettent d’homogénéiser les pratiques et d’assurer une qualité scientifique optimale.

La gestion de l’ulcération tumorale doit être multiple. Dans une démarche d’amélioration continue, à TransCure bioServices plusieurs axes de travail ont été utilisés (voir ci-dessous) :

• Limiter l’apparition des ulcères en améliorant la méthode d’injection
• Amélioration de la couverture analgésique
• Formation par les vétérinaires
• Limitation du volume tumoral maximal
• Augmentation de la fréquence de la surveillance
• Suivi des lignées cellulaires
• …

Il reste nécessaire de toujours tendre vers la suppression de l’ulcération tumorale, pour le bien-être des animaux et des manipulateurs, et pour assurer des résultats scientifiques robustes et reproductibles.

Cheung, M. C., Spalding, P. B., Gutierrez, J. C., Balkan, W., Namias, N., Koniaris, L. G., & Zimmers, T. A. (2009). Body Surface Area Prediction in Normal, Hypermuscular, and Obese Mice. Journal of Surgical Research, 153(2), 326–331. https://doi.org/10.1016/J.JSS.2008.05.002

Chhikara, B. S., & Parang, K. (2023). Global Cancer Statistics 2022: the trends projection analysis. Chemical Biology Letters Chem. Biol. Lett, 10(1). https://pubs.thesciencein.org/cbl

Cocco, E., & de Stanchina, E. (2024). Patient-Derived-Xenografts in Mice: A Preclinical Platform for Cancer Research. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 14(7). https://doi.org/10.1101/cshperspect.a041381

European parliament and of the council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes. (2010). Directive 2010/63/EU.

Stribbling, S. M., & Ryan, A. J. (2022). The cell-line-derived subcutaneous tumor model in preclinical cancer research. Nature Protocols 2022 17:9, 17(9), 2108–2128. https://doi.org/10.1038/s41596-022-00709-3

UBC ACC. (2018). Guideline on Rodents with Ulcerated Subcutaneous Tumours: Protocol Requirements, Monitoring, Managing and Humane Endpoints. Animal Care Committee of the University of British Columbia.