L'inhibition de PI3K/mTOR induit un remodelage du microenvironnement tumoral et sensibilise le léiomyosarcome utérin pS6high au blocage de PD-1

Résumé Contexte : Les léiomyosarcomes utérins (LUM) sont des tumeurs agressives au pronostic sombre et aux options thérapeutiques limitées. Bien que le blocage des points de contrôle immunitaire (ICB) se soit avéré efficace dans certains cancers difficiles à traiter, les essais cliniques ont montré que les léiomyosarcomes utérins ne répondaient pas à l’ICB. De nouvelles données suggèrent qu’une signalisation PI3K/mTOR aberrante peut entraîner une résistance aux ICB. Nous avons donc étudié la pertinence de la voie PI3K/mTOR pour le traitement ICB dans les uLMS et exploré l’inhibition pharmacologique de cette voie pour sensibiliser ces tumeurs à l’ICB.

Méthodes : Nous avons effectué une analyse multiomique intégrée basée sur les données TCGA pour explorer la corrélation entre la dysrégulation PI3K/mTOR et l’infiltration immunitaire dans 101 LMS. Nous avons évalué la réponse aux inhibiteurs de PI3K/mTOR dans des xénogreffes dérivées de patients immunodéficients et humanisés atteints de LMS en évaluant la modulation du microenvironnement tumoral à l’aide de l’immunofluorescence multiplex. Nous avons étudié la réponse à un agent unique et à une combinaison d’inhibiteurs de PI3K/mTOR avec un blocage de PD-1 dans des PDXs de uLMS humanisés. Nous avons cartographié la dynamique intratumorale en utilisant le séquençage ARN/TCR à cellule unique de biopsies prélevées en série.

Résultats : La suractivation de PI3K/mTOR (pS6high) est associée à une déplétion lymphocytaire et à des paysages immunitaires de cicatrisation dans le (u)LMS, ce qui suggère qu’elle contribue à l’évasion immunitaire. En revanche, l’inhibition de PI3K/mTOR a induit un profond remodelage du microenvironnement tumoral dans un modèle PDX d’uLMS humanisé résistant aux ICB, favorisant les réponses immunitaires adaptatives anti-tumorales. En effet, l’inhibition de PI3K/mTOR a induit une repolarisation des macrophages vers un phénotype antitumoral et a augmenté la présentation d’antigènes sur les cellules dendritiques et tumorales, mais a également favorisé l’infiltration de cellules T PD-1+ présentant un phénotype épuisé. Combinée à l’anti-PD-1, l’inhibition de PI3K/mTOR a entraîné des réponses tumorales partielles ou complètes, alors qu’aucune réponse à l’anti-PD-1 administré seul n’a été observée. La thérapie combinée a revigoré les cellules T épuisées et a induit une hyper-expansion clonale d’une population de cellules T CD8+ cytotoxiques soutenue par une niche Th1 CD4+.

Conclusions : Nos résultats indiquent que l’activation aberrante de la voie PI3K/mTOR contribue à l’échappement immunitaire dans l’uLMS et justifie l’association de l’inhibition de PI3K/mTOR et des ICB pour le traitement de cette population de patients.

Collaborateur de TransCure bioServices:

• Sébastien Tabruyn
• Emilie Bayon