Abstract
Les antirétroviraux à longue durée d’action pourraient constituer une alternative utile à la thérapie orale quotidienne pour les personnes infectées par le VIH-1. En se basant sur une molécule bi-spécifique avec des adnectines ciblant CD4 et gp41, un produit biologique potentiel à longue durée d’action, GSK3732394, a été développé avec trois modes indépendants et synergiques d’inhibition de l’entrée du VIH qui pourraient potentiellement être auto-administrés sous forme d’injection sous-cutanée à longue durée d’action. En commençant par l’inhibiteur bi-spécifique, un inhibiteur peptidique α-hélique a été optimisé en tant que molécule liée à l’adnectine anti-gp41, chaque inhibiteur séparé présentant au moins une puissance nanomolaire à un chiffre (ou moins) et un large spectre. La combinaison des deux adnectines et des activités peptidiques en une seule molécule s’est avérée présenter des avantages synergiques en termes de puissance, de barrière de résistance et de capacité à inhiber les infections par le VIH-1 à de faibles niveaux d’occupation du récepteur CD4, ce qui montre que le GSK3732394 peut agir en trans sur un lymphocyte T CD4+. L’ajout d’une molécule de sérum-albumine humaine prolonge la demi-vie chez une souris transgénique CD4 humaine, ce qui suggère que le GSK3732394 pourrait être un agent à longue durée d’action. Le GSK3732394 s’est révélé très efficace dans un modèle murin humanisé d’infection. Le GSK3732394 fait actuellement l’objet d’essais cliniques.IMPORTANCE Les besoins médicaux non satisfaits des patients infectés par le VIH-1 restent importants. Le développement d’inhibiteurs biologiques à longue durée d’action est un moyen d’améliorer l’observance thérapeutique et de réduire la probabilité d’interactions médicamenteuses chez les patients infectés par le VIH-1. En s’appuyant sur une approche d’inhibiteur bi-spécifique ciblant CD4 et gp41, une molécule tri-spécifique a été générée avec trois activités antivirales distinctes. L’association de ces trois inhibiteurs biologiques crée une synergie qui offre une série d’avantages à la molécule. L’ajout d’albumine sérique humaine à l’inhibiteur tri-spécifique pourrait lui permettre de fonctionner comme un traitement auto-administré à longue durée d’action pour les patients infectés par le VIH. Cette molécule fait actuellement l’objet d’essais cliniques préliminaires.
Collaborateur de TransCure bioServices :
- Patrick Nef
- Sébastien Tabruyn
