Abstract
La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une maladie chronique résultant de l’expansion des cellules myéloïdes par l’expression du transcrit de fusion BCR-ABL1. Les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ont considérablement augmenté la survie des patients atteints de LMC, et les patients qui répondent profondément au traitement peuvent envisager de l’arrêter. Cependant, plus de 50 % des patients rechutent et reprennent un traitement par ITK, souffrant par la suite d’une toxicité inconnue. La LMC étant un modèle de maladie sensible au système immunitaire, nous émettons l’hypothèse que les cellules T à récepteur d’antigène chimérique (CAR) ciblant la protéine associée au récepteur de l’IL1 (IL1RAP) dans les cellules souches quiescentes de la LMC peuvent offrir une opportunité de guérison permanente. Dans cette étude, nous avons produit et caractérisé moléculairement un anticorps monoclonal spécifique anti-IL1RAP à partir duquel des séquences codantes de nucléotides se liant à l’antigène ont été clonées en une seule chaîne dans un squelette lentiviral et sécurisées par le système de gène suicide iCASP9/rimiducid. Notre thérapie CAR T a montré une cytotoxicité à la fois contre les cellules souches leucémiques et, dans une moindre mesure, contre les monocytes exprimant IL1RAP, sans effet apparent sur le système hématopoïétique, y compris les cellules souches CD34+. Cela suggère que l’IL1RAP est un antigène associé à la tumeur pour le ciblage cellulaire de l’immunothérapie. Les cellules CAR T IL1RAP ont été activées en présence de lignées cellulaires IL1RAP+ ou de cellules primaires de LMC, ce qui a entraîné la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires et une destruction spécifique in vitro et dans un modèle murin de xénogreffe. Dans l’ensemble, nous avons démontré le bien-fondé d’une approche d’immunothérapie par cellules CAR T dans le contexte de la LMC, applicable aux jeunes patients et aux patients résistants, intolérants ou candidats à une allogreffe de cellules TKI primaires. SIGNIFICATION : Ces résultats présentent la première caractérisation et preuve de concept d’un récepteur antigénique chimérique dirigé contre IL1RAP exprimé par les cellules souches leucémiques dans le contexte de la LMC.
Collaborateur de TransCure bioServices :
Sébastien Tabruyn
