Résumé
L’hostilité du microenvironnement tumoral constitue un défi majeur pour le traitement des tumeurs solides à l’aide de cellules T modifiées par des récepteurs de cellules T (TCR-T), car elle influence négativement l’efficacité, l’aptitude et la persistance des cellules T. Ces influences négatives sont causées, entre autres, par le point de contrôle inhibiteur de l’axe PD-1/PD-L1, qui est l’axe PD-1/PD-L1. Ces influences négatives sont causées, entre autres, par le point de contrôle inhibiteur que constitue l’axe PD-1/PD-L1. L’antigène exprimé de manière préférentielle dans le mélanome (PRAME) est un antigène cancéreux/testis très pertinent pour l’immunothérapie TCR-T en raison de sa large expression dans de multiples indications de cancer solide. Un TCR présentant une spécificité et une sensibilité élevées pour PRAME a été isolé à partir de répertoires de cellules T non tolérées et introduit dans les cellules T avec un récepteur chimérique PD1-41BB, composé du domaine extracellulaire naturel de PD-1 et du domaine de signalisation intracellulaire de 4-1BB, transformant une voie d’inhibition en une voie de co-stimulation des cellules T. L’ajout de PD1-41BB à l’immunothérapie par TCR-T a permis d’améliorer la qualité de vie des patients. L’ajout de PD1-41BB aux cellules T CD8+ exprimant le PRAME-TCR transgénique a augmenté la sécrétion d’IFN-γ, amélioré la capacité cytotoxique et empêché l’épuisement des cellules tumorales lors d’une provocation répétée in vitro, sans altérer le profil de sécurité in vitro. En outre, une dose unique de TCR-T coexprimant PD1-41BB a été suffisante pour éliminer une xénogreffe de mélanome difficile à traiter dans un modèle murin, alors que les TCR-T sans PD1-41BB n’ont pas pu éradiquer les tumeurs PD-L1-positives. Cette stratégie de pointe soutient les efforts de développement visant à fournir des immunothérapies TCR-T plus efficaces pour le traitement des tumeurs solides.
