Résumé
Les personnes vivant avec le VIH (PLWH) ont exprimé leur inquiétude quant au fardeau et à la stigmatisation associés à la prise quotidienne de pilules tout au long de la vie et peuvent ressentir une lassitude à l’égard des médicaments qui pourrait conduire à une adhésion sous-optimale au traitement et à l’émergence de variantes virales résistantes aux médicaments, limitant ainsi les options thérapeutiques futures. C’est pourquoi les agents antirétroviraux (ARV) à longue durée d’action, qui peuvent être administrés moins fréquemment, suscitent un vif intérêt. Nous présentons ici le GS-CA1, un nouvel archétype de petite molécule inhibitrice de la capside du VIH, d’une puissance exceptionnelle contre le VIH-2 et tous les principaux types de VIH-1, y compris les variantes virales résistantes aux antirétroviraux actuellement utilisés en clinique. Les études sur le mécanisme d’action indiquent que le GS-CA1 se lie directement à la capside du VIH-1 et interfère avec l’importation nucléaire de l’ADN viral médiée par la capside, la production de particules de VIH et l’assemblage ordonné de la capside. Le GS-CA1 sélectionne in vitro les variantes de la capside résistantes au GS-CA1 qui restent totalement sensibles à d’autres classes d’ARV. Sa grande stabilité métabolique et sa faible solubilité ont permis une libération soutenue du médicament chez la souris après une seule administration sous-cutanée. GS-CA1 a montré une grande efficacité antivirale en tant que monothérapie injectable à longue durée d’action dans un modèle murin humanisé d’infection par le VIH-1, surpassant la rilpivirine à longue durée d’action. Collectivement, ces résultats démontrent le potentiel des inhibiteurs de capside ultrapotents en tant que nouveaux agents à action prolongée pour le traitement de l’infection par le VIH-1.
